1月3日，北京理工大学化学与化工学院梁建华教授课题组在抗败血症药物研究中取得重要进展，设计合成了基于天然骨架二苯乙烯类sEH抑制剂并用于治疗败血症，其中最优化合物70P (FZQ-21) 能够在小鼠体内有效抑制sEH酶水解活性并显著提高小鼠败血症模型的总生存率。相关成果发表以Discovery of a Novel Lead Characterized by a Stilbene-extended Scaffold against Sepsis as Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitors为题发表于期刊European Journal of Medicinal Chemistry。

图1 化合物70P（FZQ-21）

败血症，也称为细胞因子风暴或炎症风暴，是由细菌、病毒等微生物引发的全身炎症反应。特点是发病率高，病死率高，治疗费用高。在新冠肺炎大流行期间，一些患者死于细胞因子风暴诱导的败血症，导致多器官衰竭。

尽管地塞米松在抗败血症中具有良好的药效，但由于其引发的骨质疏松、动脉粥样硬化等副作用，临床应用受到限制。因此，开发治疗败血症的新靶向药物至关重要。据报道，在脂多糖（LPS）诱导的小鼠败血症模型中，一些含有金刚烷骨架的sEH抑制剂可以通过抑制sEH延缓死亡时间，但是无法逆转败血症小鼠最终的死亡情况。尽管其能力有限，但这些研究表明，sEH可能是对抗败血症的一个有前途的靶点。

我们基于天然骨架二苯乙烯类先导化合物11D的构效关系进行设计优化，开发了一类新的sEH抑制剂，提升了酶水平的抑制活性，但对小鼠败血症模型没有明显效果。分子对接研究表明，延伸骨架后的化合物70P可以占据更多的靶蛋白空腔通道。体内量效实验表明，给药剂量在0.5 mg/kg到5 mg/kg范围内 70P均能够降低败血症诱导的小鼠死亡率，显著提高总生存率，而临床在研sEH抑制剂药物EC-5026在5 mg/kg时没有显示出疗效。此外，70P减少了败血症小鼠肝脏中的炎症因子水平，这可能是由70P在肝脏中的蓄积所促进的。

图2 化合物70P（FZQ-21）结合模式

图3 70P（FZQ-21）、71P、74P和EC-5026治疗后败血症模型小鼠的存活曲线

总之，我们的研究表明，二苯乙烯类化合物70P（FZQ-21）可能是通过靶向sEH酶达到治疗败血症的作用，其可能是全身性炎症的潜在候选药物。目前正在进行进一步的研究，以探索其在治疗其他的急性炎症方面的治疗潜力。

本研究受到科技创新2030-脑科学与类脑研究重大项目（2022ZD0211700）、国家自然科学基金面上项目(21878022)资助。

文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523423010802

附作者简介：

第一作者，北京理工大学的硕士生冯自强和博士生丁静，以及广州琶洲实验室的博士后朱旻桢。

通讯作者，梁建华，北京理工大学教授，医药分子科学与制剂工程工信部重点实验室副主任，研究兴趣为重大疾病相关的新药创制；于明加，北京理工大学预聘助理教授，研究兴趣为药物的智能设计；朱心红，杰青，琶洲实验室脑疾病与健康研究中心主任，研究兴趣为精神疾病发病机制和干预。